O toleranciji bolesti

Zašto neki ljudi prebole infekciju koronavirusom bez ikakvih posljedica?

Jedan od razloga zašto se covid-19 tako brzo proširio svijetom je u tome što na početku, nakon što se zaraze virusom, ljudi nemaju osjećaj da su bolesni. Umjesto da ostanu kućama, u krevetu, oni obavljaju uobičajene svakodnevne aktivnosti, te tako ne znajući prenose virus. No, pored ovih pacijenata koji još uvijek nisu razvili prve simptome bolesti, neumornom širenju pandemije također je doprinijela jedna grupa ljudi koja je još veća nepoznanica: takozvani asimptomatični slučajevi.

Prema različitim procjenama, između 20 i 45 posto ljudi koji dobiju covid-19 – a možda i više, prema nedavnom istraživanju Centara za kontrolu i prevenciju bolesti – preboli infekciju koronavirusom, a da i ne posumnjaju da su ikada bili zaraženi. Nema groznice ili drhtavice. Nema gubitka mirisa i okusa. Nema teškoća sa disanjem. Ne osjete ništa.

Asimptomatični slučajevi nisu specifični samo za covid-19. Javljaju se i kod pacijenata s običnom gripom, a vjerovatno su se pojavljivali i tokom pandemije 1918. godine, tvrdi epidemiolog Neil Ferguson s Imperial Collegea u Londonu. No, naučnici nisu sigurni zašto neki ljudi prebole covid-19 bez posljedica. “To je u ovom trenutku velika zagonetka”, kaže Donald Thea, stručnjak za zarazne bolesti pri Fakultetu za javno zdravstvo Univerziteta u Bostonu.

Preovladava teorija da se njihov imunološki sistem tako efikasno bori protiv virusa da se te osobe nikada ne razbole. Ali, neki naučnici su uvjereni da je agresivni odgovor imunološkog sistema, stvaranje antitijela i drugih molekula kako bi se eliminirala infekcija, samo jedan dio priče.

Ovi stručnjaci dolaze do saznanja da ljudsko tijelo ne mora uvijek voditi sveobuhvatnu borbu protiv virusa i drugih patogena. Tijelo također može biti sposobno da se prilagodi infekciji, ponekad tako neprimjetno da se simptomi bolesti uopšte ne pojave. Ovaj fenomen, poznat kao toleriranje bolesti, dobro je poznat kod biljaka, ali je kod životinja zabilježen tek u posljednjih 15 godina.

Toleriranje bolesti je sposobnost pojedinca da, zbog genetske predispozicije ili nekog aspekta ponašanja ili načina života, uspijeva ostati zdrav iako je zaražen istom količinom patogena od koje se druge osobe razbolijevaju. Toleriranje bolesti ima različite oblike, što zavisi od infekcije.

Naprimjer, kada je tijelo zaraženo kolerom, koja uzrokuje dijareju koja vrlo brzo može postati fatalna zbog rapidne dehidracije, ono može pokrenuti mehanizme koji u organizmu održavaju ravnotežu tečnosti i elektrolita. Za vrijeme drugih infekcija, metabolizam se može prilagoditi ili tijelo može aktivirati bakterije u crijevima – bez obzira o kakvoj vrsti prilagođavanja se radi – da bi spriječilo oštećenje tkiva ili da bi regeneriralo oštećena tkiva, odnosno da bi ublažilo štetnost bakterija ili virusa koji izazivaju infekciju.

Naučnici koji proučavaju ove procese oslanjaju se na invazivne eksperimente koji se ne mogu provoditi na ljudima. Ipak, oni smatraju da su asimptomatske infekcije dokaz da se toleriranje bolesti pojavljuje i kod ljudi. Najmanje 90 posto zaraženih bakterijom tuberkuloze ne oboli od tuberkuloze. Isto vrijedi i za mnoge od 1,5 milijardi ljudi širom svijeta koji žive sa parazitima nalik crvima (helmintima) u crijevima. “Uprkos činjenici da su ovi paraziti prilično veliki organizmi i oni se u suštini kreću kroz tkiva i oštećuju ih, mnogi ljudi nemaju nikakve simptome. Čak i ne znaju da su zaraženi”, kaže Irah King, profesor imunologije sa Univerziteta McGill. “Tu se postavlja pitanje: šta tijelo čini da tolerira ovakve vrste invazivnih infekcija?”

Iako naučnici desetljećima proučavaju fiziološke procese koji minimaliziraju oštećenja tkiva tokom trajanja infekcije kod životinja, tek su nedavno o ovome počeli razmišljati u kontekstu toleriranja bolesti. Naprimjer, King i njegove kolege identificirali su specifične imune stanice kod miševa koje poboljšavaju elastičnost krvnih sudova kod jedinki zaraženih helmintima, što dovodi do slabijeg krvarenja crijeva, čak i kada se radi o zaraženosti istim brojem uzročnika infekcije.

“Ovo je dokazano kod biljaka, bakterija i drugih vrsta sisara”, kaže King.
“Zašto smatramo da ova vrsta mehanizama za čuvanje i održavanje zdravlja prilikom infekcije ne postoji i kod ljudi?”, dodaje King.

U nedavno objavljenom uvodnom tekstu u časopisu Granice imunologije, King i njegov kolega s Univerziteta McGill Maziar Divangahi opisali su svoja dugoročna očekivanja u toj oblasti: detaljnije razumijevanje toleriranja bolesti, tvrde u ovom uvodniku, moglo bi dovesti do “novog zlatnog doba istraživanja i otkrivanja zaraznih bolesti.”

Naučnici tradicionalno na bakterije i viruse gledaju kao na neprijatelje, a taj pristup je doveo do razvijanja antibiotika i vakcina koji su od neprocjenjivog značaja. No, nedavno su naučnici došli do zaključka da je ljudsko tijelo naseljeno milijardama bakterija koje su neophodne za zdravlje i da je ovaj odnos između ljudi i bakterija iznijansiran daleko više nego što se pretpostavljalo.

Dosadni virusi i bakterije postoje otkad postoji i život na Zemlji pa ima logike u razmišljanju da su životinje razvile načine da se uporno bore s njima. Borba protiv patogena može biti efikasna, ali može imati i posljedice. Kao prvo, infektivni agensi pronalaze različite načine da izbjegnu imunološki sistem. Zapravo, sam imunološki odgovor, ako se ne kontrolira, može postati smrtonosan, primjenjujući svoju destruktivnu silu protiv vlastitog tijela i njegovih organa.

“S bolestima poput covida, mislim da će stanje biti vrlo slično kao s TBC-om, gdje imate situaciju poput one u kojoj se našla Zlatokosa“, kaže Andrew Olive, imunolog sa Državnog univerziteta Michigan, “potrebna je savršeno dozirana upala da biste kontrolirali virus a da pri tome pluća ostanu neoštećena.”

Neki od ključnih mehanizama toleriranja bolesti koje su naučnici identificirali imaju za cilj zadržavanje upale unutar nekog uskog pojasa. Primjerice, imune ćelije – alveolarni makrofagi koje se nalaze u plućima – suzbijaju upalu onda kada se opasnost od patogena smanji.

Još uvijek uglavnom nema objašnjenja zašto postoji tako širok spektar odgovora na covid-19, od asimptomatskih do blagih simptoma bolesti, preko ljudi koji sedmicama ostaju na bolovanju do potpunog zatajenja organa. “Sada smo u vrlo, vrlo ranoj fazi”, kaže Andrew Read, stručnjak za zarazne bolesti sa državnog Univerziteta Pennsylvania koji je pomogao u identificiranju mehanizma toleriranja bolesti kod životinja. Read smatra da sposobnost toleriranja bolesti može bar djelomično objasniti zašto neke zaražene osobe imaju blage simptome ili ih uopšte nemaju. “To je možda zato što oni uspješnije uklanjanju toksične nusproizvode”, kaže on, “ili se njihovo plućno tkivo brže obnavlja, radi se o takvim razlozima.”

Uobičajeni naučni stav o asimptomatičnim pacijentima je da je njihov imunološki sistem posebno dobro prilagođen. To bi moglo objasniti zašto djeca i mladi većinom prolaze bez simptoma, jer imunitet prirodno slabi s godinama. Moguće je i da je imunološki sistem asimptomatičnih pacijenata već pripremljen na virus nekom prethodnom infekcijom blažim sojem koronavirusa, kao što su virusi koji izazivaju prehladu.

Asimptomatskim slučajevima se ne posvećuje velika pažnja prilikom medicinskih istraživanja djelimično i zbog toga što ti ljudi ne odlaze liječniku i zbog toga ih je teško pronaći. Ali Janelle Ayres, fiziolog i stručnjak za zarazne bolesti s Instituta za biološke studije Salk, koja je predvodila istraživanja u oblasti toleriranja bolesti, proučava upravo miševe koji ne obolijevaju.

Glavna karakteristika ovog istraživanja je test nazvan “ubrizgavanje smrtonosne doze u grupama od 50“, koji se sastoji od davanja grupi miševa dovoljno patogena da ubije polovinu grupe.

Uspoređujući miševe koji prebole infekciju s onima koji uginu, ona ima zadatak da utvrdi specifične karakteristike njihove fiziologije koje im omogućavaju da prežive infekciju. Ovaj eksperiment je izvođen nekoliko puta pri čemu su se koristili razni patogeni. Cilj ovog istraživanja je da se utvrdi kako je moguće kod cijele grupe aktivirati odgovor organizma i održati miševe zdravim.

Ovi eksperimenti su specifični po tome – i to je u početku bilo iznenađujuće – što je polovina jedinki koja preživi smrtonosnu dozu vrlo aktivna. Ista količina patogena koja ubija neke članove grupe na njih ne djeluje. “Mislila sam, kad smo počeli ovaj eksperiment, da će se svi razboljeti, da će polovina grupe preživjeti, a polovina uginuti, ali to nije zaključak do kojeg smo došli“, kaže Ayres. “Otkrila sam da se polovina ove grupe jedinki razboljela i uginula, a druga polovina uopšte nije dobila bolest, ostala je zdrava i preživjela infekciju.”

Ayres smatra da se slične stvari događaju i tokom pandemije covid-19. Poput miševa iz njenog eksperimenta, čini se da i asimptomatični pacijenti u tijelu imaju slične količine virusa kao i ljudi koji se razbole, ali se ipak iz nekog razloga ne razbolijevaju. Studije pokazuju da CT snimci njihovih pluća često pokazuju oštećenja, ali oni ipak ne dišu otežano (iako ostaje da se vidi hoće li oni u potpunosti izbjeći dugoročne posljedice). Nadalje, jedna nedavna studija manjeg obima ukazuje da asimptomatični pacijenti imaju slabiji imunološki odgovor nego osobe koji obole – što sugerira da su na djelu mehanizmi koji nemaju nikakve veze s borbom protiv infekcije.

“Zašto oni ostaju zdravi iako imaju te neuobičajene karakteristike?”, pita Ayres. “Potencijalno je to zato što imaju uključene mehanizme koji omogućavaju toleriranje bolesti. To su ljudi koje trebamo proučavati.”

Cilj istraživanja toleriranja bolesti je dešifrirati mehanizme zbog kojih zaraženi ljudi ipak ostaju zdravi i pretvoriti ih u terapije koje će koristiti svima. “Želite imati biljku otpornu na sušu, iz jasnih razloga, pa zašto onda ne bismo željeli imati osobu otpornu na viruse?”, pita Read.

Eksperiment iz 2018. godine u laboratoriju u kojem radi i Ayres dokazao je opravdanost ovog koncepta. Tim je miševe inficirao dijarejom u eksperimentu u kojem se koristi smrtonosna doza u grupi od 50 jedinki, a zatim je uporedio tkivo miševa koji su uginuli s onima koji su preživjeli, tražeći razlike. Otkrili su da su oni miševi koji nisu razvili simptome bolesti koristili svoje zalihe željeza za usmjeravanje dodatnih količina glukoze kojom su hranili gladne bakterije a onda tako “pacificirane” bakterije više nisu predstavljale prijetnju njihovom organizmu. Tim je nakon toga ovo zapažanje iskoristio za planiranje ozdravljenja. U daljnjim eksperimentima, miševima su davali dodatke prehrani koji sadrže željezo i sve su životinje preživjele eksperiment, čak i u slučajevima kada je doza patogena povećana hiljadu puta.

Kada je krenulo širenje pandemije, Ayres je već proučavala miševe s upalom pluća i osnovnim simptomima covida-19, akutnog respiratornog sindroma, uzrokovane različitim infekcijama. U njenom laboratoriju identificirani su markeri koji mogu predstavljati moguće opcije za suzbijanje infekcije i liječenje. Sljedeći korak je uporediti podatke osoba koje su došle do teških stadija bolesti s osobama koje nisu razvile nikakve simptome, kako bi se utvrdilo pojavljuju li se i kod njih markeri slični onim pronađenim kod miševa.

Ako se pronađe lijek, njegovo djelovanje bi bilo drugačije od svega što je trenutno dostupno na tržištu, jer bi to bio specifičan lijek za pluća, a ne za bolest, i olakšao bi respiratorne tegobe pacijenata bez obzira na patogen koji je izazvao bolest.

No, bez obzira koliko je intrigantna ovakva perspektiva, većina stručnjaka upozorava da je toleriranje bolesti novo područje i da će vjerovatno proći godine prije nego što ova otkrića donesu konkretne rezultate. Daljnji rad u ovoj oblasti uključuje ne samo istraživanje simptoma, nego i nivoa patogena u tijelu, što znači ubijanje životinje i istraživanje svih tkiva takve jedinke. “Ne možete raditi kontrolirane biološke eksperimente na ljudima”, kaže Olive.

Pored toga, postoji bezbroj mogućnosti kada se radi o toleriranju bolesti. “Svaki put kada dođemo do nekog zaključka, otkrijemo da ima još deset stvari koje ne razumijemo”, kaže King. “Situacija će biti drugačija sa svakom bolešću”, dodaje King, “pa proučavanje svih tih opcija postaje preobiman zadatak.”

Ipak, sve veći broj stručnjaka se slaže da bi istraživanje mehanizama toleriranja bolesti u budućnosti moglo imati veliki utjecaj na liječenje zaraznih bolesti. Istraživanja u oblasti mikrobiologije i zaraznih bolesti “bila su potpuno fokusirana na patogen koji se tretira kao uljez kojeg na neki način treba eliminirati“, kaže virolog Jeremy Luban sa Medicinskog fakulteta Univerziteta u Massachusettsu. A kako Ayres jasno kaže, “ono o čemu bismo zaista trebali razmišljati je kako osigurati da se ljudi uopšte ne razbolijevaju.“

#prevodi